Preud'homme chegou ao Standard Liège com apenas 10 anos e lá fez toda a sua formação de jogador, chegando à
equipe profissional na temporada de 1977/1978. Pelo Standard Liège, Preud'homme foi Bicampeão Belga (1981/1982 e
1982/1983). No ano de 1986, Preud'homme transferiu-se para o KV Mechelen clube onde viria a conquistar o seu grande titulo
Europeu a Recopa Européia de 1987/1988 com a vitória por 1 a 0 contra o Ajax. Após a Copa do Mundo FIFA de 1994
Michel transferiu-se para Portugal, para o Benfica pela mão do Presidente Manuel Damásio, foi mesmo o primeiro goleiro estrangeiro
a defender as redes do clube de Lisboa. É certo que Preud'homme não foi campeão pelo Benfica, "Tenho pena de não ter sido
campeão pelo Benfica." confessou, mas foi um jogador que marcou a história do clube sendo mesmo apelidado pelos torcedores
encarnados como Saint Michel pelas defesas impossíveis e pelas vitórias que segurou nas mãos, venceu a Taça de
Portugal de 1995/1996, na vitória do Benfica por 3 a 1 contra o Sporting.
Pela seleção nacional da Bélgica, Preud'homme contabilizou 58 partidas internacionais, entre 1979 e
1995, estreou num empate contra a Alemanha Oriental em Abril de 1978, mas não esteve presente na Euro 1984
e na Copa do Mundo de 1986 devido a problemas que o deixaram fora das convocações. O ponto alto da sua carreira internacional
pela seleção foi a Copa do Mundo FIFA de 1994 onde após fazer uma boa primeira fase, a Bélgica de Preud'homme foi
eliminada nas Oitavas de Final pela poderosa Alemanha. Apesar disso ele veio a conquistar o Troféu Lev Yashin de
melhor goleiro.
Preud'homme retirou-se do mundo do futebol em 1999, com 40 anos de idade numa partida amistosa contra
o Bayern München onde foi substituido por Carlos Bossio. Os 80.000 torcedores que enchiam o Estádio da Luz ficaram alheios
ao jogo que prosseguia para aplaudir de pé e aclamar Preud'homme, enquanto ele deu uma volta gloriosa pelo estádio com a sua
mulher e filhos. Era o fim de uma grande carreira.
Ainda no Benfica Preud'homme assumiu a convite do Presidente João Vale e Azevedo, o cargo de Diretor
de Relações Internacionais do clube. Em 2000 partiu de novo para o Standard Liège, clube de coração onde desempenhou o cargo
de treinador e diretor desportivo. Atualmente é treinador do Standard Liège, onde em Agosto de 2006, substituiu Johan Boskamp.
Conduziu a equipe ao título na edição de 2007/08 do campeonato belga, encerrando um jejum de 25 anos do Standard (e de uma
equipe da Valônia, a parte francófona e menos desenvolvida da Bélgica) no torneio.