Enquanto jogador, Van Basten alcançou o destaque nos anos 1980, sendo considerado por muitos como maior goleador da sua geração e um dos melhores de todos os tempos. Van Basten, em sua breve carreira, ainda conquistou individualmente o prêmio de melhor jogador do mundo pela FIFA em 1992.

O que o fez ter grande fama e respeito não foram apenas seus gols, mas a sua capacidade de demonstrar o seu talento em momentos de grande pressão, aliando habilidade, oportunismo e um estilo tido como elegante. Atuou no Ajax de 1981 a 1987 e, posteriormente, transferiu-se para o Milan, onde foi um dos principais componentes do time comandado por Arrigo Sacchi, juntamente com Ruud Gullit e Frank Rijkaard, onde fez enorme sucesso. Ele marcou o gol três mil da história do Milan.

O Milan pagou por Marco, dois milhões e meio de dólares (recorde para a época) e, desta forma, e com vinte e três anos, ele se mudou para o futebol italiano. No dia 13 de Setembro de 1987 venceu o seu primeiro campeonato com o Milan e marcou seu primeiro gol de pênalti, mas foi muito ausente da temporada devido a uma operação de clavícula.

Em 1995, Van Basten anuncia numa conferência de imprensa a sua retirada de futebol. Depois de quatro cirurgias e dois anos sem jogar uma única partida, Van Basten disse que não iria jogar, porque a dor era insuportável e que era impossível para treinar. Mais de oitenta e cinco mil espectadores foram ao San Siro para ver a despedida de Marco em 18 de Agosto de 1995.

Alvo de zagueiros adversários em jogadas violentas, teve sua carreira prejudicada por uma série de contusões (especialmente calcanhar), e acabou abandonando prematuramente o futebol. van Basten defende até hoje, mudanças nas regras do futebol para determinar um limite de faltas por jogador.

Sem jogar desde 1994, tentando se recuperar de lesão grave, no dia 18 de Agosto de 1995, no tradicional clássico entre Milan e Juventus, Van Basten pisou no gramado do San Siro pela última vez para uma sessão de aplausos de oitenta e cinco mil torcedores para se despedir de sua carreira de jogador. Naquela noite, o vice-presidente do Milan, Adriano Galliani, disse que o futebol "perdia seu Leonardo da Vinci".

Van Basten atualmente trabalhou até ao final da Eurocopa 2008 como treinador da seleção holandesa.

Na nova função, vêm mostrando firmes posturas, como a dispensa da seleção de jogadores consagrados como Patrick Kluivert, Clarence Seedorf e Edgar Davids, em favor de novos talentos. "Grandes nomes, não grandes jogadores", alegou. Em detrimento desses, vieram nomes oriundos do próprio Campeonato Holandês, desconhecidos internacionalmente. Mas a campanha irrepreensível nas Eliminatórias da Copa do Mundo FIFA de 2006, com dez vitórias, dois empates e nenhuma derrota, além de ter batido duas vezes a temida República Tcheca, não pôs em xeque a sua competência à frente da seleção.

Na Copa do Mundo de 2006, encarou um grande desafio pela frente: caiu justamente no Grupo C, o chamado "Grupo da Morte", com Argentina, Sérvia e Montenegro e Costa do Marfim. Sobre a sua liderança, os holandeses chegaram às oitavas-de-final, tendo sido eliminados por 1 a 0, num jogo de emoções demasiado intensas, pela equipe de Portugal.